多扎格列艾汀单药或联合二甲双胍，带来了治疗糖尿病的希望之光。

因为“发现葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）作为血糖调节的传感器，感受葡萄糖浓度，调节胰腺中β细胞的胰岛素分泌水平，以及参与进入III期研究的创新GKA*研发的杰出成就“，2020年的内分泌学界的诺贝尔奖Rolf Luft Award颁发给了宾夕法尼亚大学的Franz Matschinsky教授。这一大奖的获得，充分肯定了Franz Matschinsky教授提出的关于“调控人类胰岛细胞和其他组织中的葡萄糖激酶（GK），可纠正2型糖尿病中的代谢缺陷”的理论。

(*注：为华领医药的多扎格列艾汀Dorzagliatin）

基于上述理论的葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase Activator, GKA）诞生并曾在掀起全球研发的热潮。作为华领医药的高级科学顾问，Franz Matschinsky教授与华领医药一直共同探索葡萄糖激酶（GK）在人体血糖稳态调控中所发挥的核心作用。华领医药在研的全球首创新药多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是目前唯一已进入且完成Ⅲ期临床研究的葡萄糖激酶激活剂（GKA），引来内分泌学术界的高度关注。就在刚刚结束的中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议上，多位糖尿病领域大咖围绕葡萄糖激酶（GK）的作用机制、多扎格列艾汀（Dorzagliatin）临床研究进展进行了精彩分享。

葡萄糖激酶（GK）损伤：

血糖失衡的重要“推手”

人体对葡萄糖的摄取和利用是一个复杂又精妙的过程，在这个过程中，一种独特的功能蛋白——己糖激酶（HK）发挥着重要的作用。其中己糖激酶家族中唯一可以作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（GK），又称己糖激酶IV（HK-IV）——在人体血糖稳态调节中扮演关键角色。围绕葡萄糖激酶（GK）在血糖稳态调节中的作用，复旦大学附属中山医院李小英教授的精彩论述徐徐展开。

葡萄糖激酶（GK）主要分布在胰岛、肝脏和肠道等部位，起着葡萄糖传感器的功能，其激活由葡萄糖浓度来决定，进而通过调节控糖激素，即胰岛素和胰高糖素的分泌，以及糖原合成，来维持葡萄糖稳态1。多个器官中的葡萄糖激酶（GK）联手进行血糖调控：血糖过高时，胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，调节胰岛素适时适量的分泌；肝细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进肝糖原合成；同时α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增强，抑制胰高糖素释放；反过来，血糖过低时，α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，启动胰高糖素及时分泌，使血糖上升至生理目标范围。在肠道内L细胞 中，随着葡萄糖水平增加，葡萄糖激酶（GK）激活启动胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1又可进一步促进β细胞的葡萄糖激酶（GK）活性，同时促进胰岛素分泌增加。就是这样，葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，将血糖水平控制在4~6.5mmol/L的目标区间内，维持人体的血糖稳态2（图1）。李小英教授作了个形象的比喻：这就类似于智能空调中传感器对温度的感知和传递功能，让智能空调设定一个舒适的温度范围。

图1：葡萄糖激酶（GK）在血糖重要调控器官发挥葡萄糖传感器的功能，调控和维持血糖稳态

葡萄糖激酶（GK）在人体血糖稳态调控系统中起核心作用，其受损将导致葡萄糖稳态失衡，是血糖升高的重要“推手”。研究表明，T2DM患者胰岛和肝脏葡萄糖激酶(GK)表达严重降低3,4，而且肝脏葡萄糖激酶（GK）活性显著下降5,6，造成稳态调控系统对血糖变化的敏感性降低，因此血糖大幅波动，稳态失控。

“赋能”葡萄糖激酶（GK）：

播种恢复血糖稳态的希望

葡萄糖激酶激活剂（GKA）可与活性构象葡萄糖激酶（GK）结合，血糖依赖性地调节葡萄糖激酶（GK）返回到非活性构象，提高对葡萄糖的敏感性7。葡萄糖激酶（GK）“赋能”后，就有了恢复血糖稳态的希望。

南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授介绍说，全球目前有5个葡萄糖激酶激活剂（GKA）在研发过程中，其中华领医药多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是目前唯一已进入且完成Ⅲ期临床研究的葡萄糖激酶激活剂（GKA）。值得一提的是，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是全球首创的葡萄糖激酶双重激活剂，化学结构独特，提高激酶催化效率，保持激酶葡萄糖浓度依赖，且能同时作用于胰岛和肝脏，修复T2DM患者受损的葡萄糖传感器功能。同时，它的药代动力学参数优异，在5-200mg剂量区间，显示明确的剂量和血中暴露量线性关系，吸收代谢分布排泄性质支持与广泛的口服降糖药物联合使用，并没有种族差异8。

文章来源：《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/zonghexinwen/2021/0629/1448.html