0 引言

众所周知，2型糖尿病(T2DM)是一种以高血糖为特征的慢性心脏代谢疾病，与心肌梗死、中风、心力衰竭和心血管死亡的风险增加有关。钠-葡萄糖协同转运体-2 (SGLT-2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂是三种新型降糖药物。多项评估SGLT2抑制剂或GLP-1RA心血管效应的荟萃分析表明，这两种药物都降低了心血管事件的风险[1,2]，且SGLT-2抑制剂比GLP-1RA在更大程度上降低心力衰竭风险[3]。近年来，针对不同DPP-4抑制剂对心血管系统的影响进行了多项临床试验，但结果好坏参半，因此就DDP-4抑制剂改善糖尿病患者心血管疾病预后展开综述，讨论DPP-4抑制剂在心血管疾病中的应用前景。

1 DDP-4抑制剂降糖机制

胃肠道激素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)分别由肠粘膜的内分泌L-细胞和k-细胞在餐后分泌。GLP-1和GIP的促胰岛素作用产生的胰岛素约占餐后胰岛素分泌的60%。值得注意的是，肠促胰岛素作用在T2DM中减弱。其原因可能是高血糖通过减慢胃排空速度，显著降低餐后GIP和GLP-1的水平[4]。GLP-1在T2DM高血糖状态下仍能刺激胰岛素分泌，并通过皮下或静脉注射外源性GLP-1可在高血糖条件下恢复肠促胰岛素作用，并产生足够的胰岛素反应。而DPP-4负责GLP-1的降解。因此，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的降解，进而维持GLP-1的水平，从而达到降低血糖的目的。

2 DPP-4抑制剂对心血管及心衰住院影响的相关临床试验

沙格列汀[5]、阿格列汀[6]、西格列汀[8]和利格列汀[9-11]已经在心血管事件高风险的T2DM患者中进行了大规模前瞻性的临床试验。四种列汀对心血管死亡、心肌梗死或卒中方面综合影响均为中性，但是沙格列汀与安慰剂相比增加了心衰住院的风险[5]，阿格列汀在近期急性冠脉综合征的T2DM的患者中，在随机分组后因心力衰竭死亡的风险是高的[7]。因此美国食品与药品管理局就沙格列汀与阿格列汀针对心衰患者发出了警告。维格列汀并没有进行专门的心血管结果试验，不过相关的一些研究得出了与其他DDP-4抑制剂相同的结论[12]。

2.1 沙格列汀—SAVOR-TIMI 53试验

该研究将16，492例心血管事件高危的T2DM患者，随机接受沙格列汀或安慰剂治疗，平均随访2.1年。沙格列汀并没有增加心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的发生，但是它倾向于增加已经存在心力衰竭患者的心衰住院率[5]。可以发现沙格列汀在心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的作用为中性，但增加了心衰住院的风险。因此，美国食品与药品管理局发布了一个安全警报，建议心力衰竭患者停用沙格列汀。

2.2 阿格列汀—EXAMINE试验

该研究随机分配5380例近期ACS的T2DM患者，随访时间长达40个月(中位数为18个月)。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件发生在阿格列汀组305例和安慰剂组316例，阿格列汀与安慰剂相比主要不良心血管事件的发生率没有增加[6]。在EXAMINE试验中评估了因心力衰竭入院的情况，对检验数据的进一步分析发现，随机分组后发生的额外的非致命性心血管事件(特别是因心衰住院)与心血管死亡风险增加相关，而阿格列汀和安慰剂之间发生心血管死亡的风险相似[7]。因此，美国食品与药品管理局建议心衰患者应考虑停用阿格列汀。

2.3 西格列汀—TECOS试验

该研究随机分配14，671例T2DM患者，在他们现有的治疗中添加西格列汀或安慰剂治疗，平均随访3.0年。西格列汀在主要的心血管死亡、心肌梗死或卒中方面与安慰剂相当，而且两组的心力衰竭住院率无差异[8]。可以发现，西格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的风险均是中性的，而且是安全的。

2.4 利格列汀- CARMELINA试验/CAROLINA试验

CARMELINA试验将6991例具有高心血管和肾病风险的T2DM患者随机分配接受利格列汀或安慰剂加常规治疗，平均随访2.2年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件发生在利格列汀组434例和安慰剂420例。利格列汀与安慰剂相比，在心血管死亡、心肌梗死或卒中方面具有非劣风险[9]。利格列汀与安慰剂进行的心力衰竭和相关结局的二次分析，利格列汀对心衰住院的发生率、心血管死亡或复发心衰住院事件的风险均没有影响[10]。

CAROLINA试验将6042例心血管事件高风险(定义为：已记录的动脉粥样硬化性心血管疾病，多种心血管危险因素，70岁以上及存在微血管并发症的证据)的T2DM患者，除常规治疗外，患者随机添加利格列汀或格列美脲治疗，平均随访6.3年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件发生在利格列汀组356例和格列美脲组362例，利格列汀没有降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险[11]。综上，两项试验均表明利格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的风险是中性的，但该两项实验为正在进行实验，需要后续结果的公布综合评判。

文章来源：《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/qikandaodu/2021/0710/1463.html